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疟疾的吐液

七重峰30,2019:从全球健康创新科技基金新的$ 1.29万美元的赠款将支持外延疟疾研究者rhoel dinglasan的工作,开发一种新型的基于唾液的疟疾诊断测试映入感染,即使受害者不表现出症状。

疟疾的吐液

当rhoel dinglasan,博士,从发电听到疟疾研究人员在他面前说,这是不可能消除古老的蚊子传播的疾病,他回应说:“让我这一代的尝试。不关门之前,我们甚至有机会“。 

dinglasan,传染病与用友的新兴病原体学院副教授,通过研究一种新型疟疾疫苗的研究和目标化合物的药物发现开始了他的职业生涯。但目睹受疟疾影响的家庭的斗争在喀麦隆,同时进行2011年和2014年之间的野外工作后,他的道路乱改到改善疾病检测。

Dinglasan protrait

rhoel dinglasan,博士,M.页。H.和哲学硕士,在他的实验室外延所示。他家的学术部门在兽医学院用友的感染性疾病和免疫学系。

“我想打一个疟疾测试博士。妈妈或当地学校的老师可以使用,” dinglasan说。 “不用抽血,刺手指,需要显微镜或徒步到社区卫生所这是十到十五英里,可能缺乏的水。”

而在非洲地区的诊所工作,他所观察到的情感创伤是抽血的孩子引起,和 - 后他当时的五岁的女儿回炉,并开始在镜头的前景儿科预约时流口水 - 他觉得不得不找人来测试自己对疟疾无针,不流血的方式。

毕竟,如果一个女人能够了解她是否怀孕是在她自己的浴室的隐私,为什么人们能够毫无痛苦地筛选自己疟疾无论何时何地需要?但它在dinglasan的下一个口腔卫生约会天才想法的创业板是一个流浪缺口: 如果回答一个新的疟疾诊断测试埋下隐患在受害者的口水?

在自己的极限测试

疟疾每年造成估计435000人,大多数在撒哈拉以南非洲地区,每年,估计有2.17亿箱子根据2018年世界卫生组织的报告。 那些最危险的是五岁以下的儿童。 十二年前,比尔和梅琳达·盖茨基金会宣布,其目标之一是 全球根除疟疾. 检测和治疗是停止的循环两个关键策略 疟原虫 寄生虫的人类和蚊子主机之间移动。

而血液样本的显微镜是金标准诊断,疟疾流行,但技术不是它不是在许多农村地区使用。快速诊断试验提供了一种廉价的方式来快速测试了许多人。但目前的快速诊断运行到生物和务实的限制。大多数测试中通过筛选人的血液的生物标志物蛋白,富含组氨酸的蛋白2,这是由分泌的工作 疟原虫.

但多条路径可能会导致假阴性,这削弱了测试的可靠性,并允许疾病蔓延即使在强烈的控制正在努力。 “谁在通过建议快速诊断测试验证诊断某人有引发疟疾的药物之前,” dinglasan说。 “但那些不拿出积极的谁,我们错过了。该寄生虫则没有得到处理和杀害。和它传播和蔓延。”

Culture plates in Dinglasan lab

温暖培养基等待另外的疟原虫在dinglasan实验室研究。

最引人注目的,富含组氨酸的蛋白质2 辍学一些寄生虫种群 由于基因突变。 “疟疾研究人员在2012年开始和在非洲的一些寄生虫不再携带该基因的分泌性蛋白质生物标志物2013年发现,”回忆dinglasan,谁也指挥卓越的疾病预防控制中心的东南部区域中心病媒传播疾病。 “每个人都像“不,不,不,是唯一发生在厄立特里亚。”但现在缺乏这种基因突变,这些寄生虫如雨后春笋般冒出大陆各地。它的传播。曾经被认为是寄生虫的少数民族人口有可能成为未来多数人口。”

第二,即使没有这种基因突变的麻烦,电流试验错过情况下,当寄生虫在人宿主中,但可能是没有血(低密度或亚临床感染)以及表示,存在过量的寄生虫(高密度感染)时,或当受害者的免疫应答产生抗体的过多(前带效应)。 在亚临床的情况下,人们可能已经开发出允许自己的身体对抗某些寄生虫的部分免疫的一些水平,但仍携带低密度。他们可能不会遇到典型症状,甚至感到非常不适。

“这是一个巨大的问题,因为谁是合法的感染者可以基于假阴性被误诊,并给予抗生素或一些其他类型的药物,不会帮助他们与疟疾,” dinglasan说。 “或者,如果他们不感到恶心,他们甚至不会寻求治疗。这些未经处理的情况下,继续传播的循环“。

因为它们携带的寄生虫,这些受害者充当 庞大而不知情的水库:这是他们现在谁传播疾病的蚊子。

反思问题

而不是看这些限制的站牌,dinglasan看到了机会:重新思考我们如何测试疟疾的机会。需要被识别,并打破取样血液精神和文化上的障碍不会伤害任何新的生物标志物。

“血的工作并不能帮助我们打破临床设置了” dinglasan说。 “所以,口水就是这样。”

在他啊,哈!瞬间在口腔卫生椅子上,他研究这是否是可行的检测 疟原虫 通过在人类宿主中的唾液生化痕迹寄生虫。先前的研究已经发现 疟原虫 DNA在唾液和尿液,但它曾经只是疑似疟疾的临床病例,这并没有解决感染者谁燃料传输的亚临床水库帮助。 dinglasan想找个蛋白质生物标志物,这是不是检验进行DNA非常不同,它必须在无症状携带者还努力有最大的公众健康利益。

Rhoel Dinglasan lab member pipetting

文森特nyasembe,博士,从肯尼亚的dinglasan实验室博士后,提取RNA从蚊子样品下游项目,其中的基因表达将减少,也称为基因敲除研究

他研究的牙科教科书,和人体生理学,并重新审视我们了解些什么 疟原虫 生物学。 “我有一种预感,由寄生虫分泌的分子可能遵循相同的管道作为我们的免疫球蛋白进入我们的唾液,” dinglasan说。具体而言,他随后从20世纪80年代以前的研究结果 - 一个他的导师和在啮齿动物的研究中, 伦敦帝国学院教授鲍勃·辛登 - 进一步推测,当寄生虫在成熟gametocycte阶段,他们聚集在牙龈组织中的毛细血管床。配子体不产生临床症状,但他们保证寄生虫从人类跳回蚊子。

点点滴滴,dinglasan缝合在一起的证据成为检验的假设: 疟原虫 配子体分泌的蛋白质,绑的进化保守的基因,这应该是检测人体唾液一个人之前甚至觉得不舒服。盖茨基金会出面以$ 110,000,让dinglasan找到具体的答案,他很快就证实了他的预感。这是从疟疾疫苗的研究打破了他的注意力离开,将他一个新的路径上的发现。

当时,dinglasan在约翰·霍普金斯大学工作,他很快进入了 马里兰创新举措 为了争夺$ 100,000的补助,这将允许他和他的团队申请专利他的想法。该方案把他带到奥巴马总统 特区创新队伍, 这是他在其头部转动使新的生物技术的整体思路学分。 “他们居然问,“所以你真的认为你知道你的技术是由人在外地想?你有没有考虑,也许它是不是?”” dinglasan回忆说。 “他们要求我们采访到全球各地的25的利益相关者,在一个星期内。”

挑战证明的关键。他的团队改性的临床医生和最终用户要求的功能的愿望清单上的样机试验。 “我们只是不知道他们想要什么,直到我们问,”他说。改进包括:阳性对照测试批量订单可坐不用漫长的时间段,使得测试定量,并提供跨多个手机操作系统软件的工作原理。这需要对病人的病历,诊断验证和疟疾控制计划的报告标准,以更好地管理测试结果的图像。

Cell phone use in test results

智能电话摄像头捕捉通过带有过滤器的定制的成像盒的侧向流动原型的测试结果。的荧光信号从结果这势必会在测试(t)的线的生物标志物的铕螯合物检测粒子的激发。检测颗粒是通过进行紫外线-flashlight激活,示出为插入到3D印刷成像盒的一端。控制(C)线示出了测试工作。图为:恬hamerly,博士,dinglasan实验室。

给予九个月拿出一个原型,他的团队交付。 “那时我们想,'现在该怎么办?“” dinglasan回忆说。 “什么是下一个步骤,以使这个市售?”

但由于技术,他们发展与其他成熟的疟疾研究人员的利益竞争,球队遇到了长时间的延误让他们的作品出版。 “这是一个长期,艰苦的斗争,但我们赢了,” dinglasan说。其 研究结果发表 在2019年1月科学转化医学。 8年已经过去了,因为他在喀麦隆现场工作第一次来到了他在反复思考如何更好地测试在流行地区疟疾。 

虽然批评者认为疟疾的诊断应主要在临床环境中使用,dinglasan反驳记住寄生虫的生物学:它只是丰富,在其生命周期的特定阶段在血液中循环。在其他时候,它隐藏在肝脏或骨髓并在脉管系统中和某些类型的毛细血管床的如那些位于齿龈螯合。优异的测试将不限于检测到寄生虫或其在血液中的蛋白质,但也可以检测寄生虫蛋白质无论在哪里寄生虫是在体内。 

“你猜怎么着?” dinglasan说。 “我们这样做的。”

应用研究现实世界

dinglasan的团队正专注于自己的研究正在进入终端用户谁受益的手中。他正与几家生物技术企业合作,基于唾液检测技术转化为可行的商业形式。原型是一个鞋盒大小,并需要在$ 1的价格点,或更被设计到妊娠试验,可扩展性和可用的大小。

从实验室工作台本基金过渡到现实世界中,日本 全球健康创新科技基金 最近被授予了他和他的合作伙伴亿$ 1.29。在ghit基金选择基础上的可能性,技术,药品或疫苗将有助于提升人与贫穷有关传染病的负担全球研究和开发项目提供支持。

所述基于唾液的疟疾无症状和无性快速测试或Smaart的-1,将结合被开发具有两个日本生物技术公司: 无细胞科学边疆研究所,再加上基于美国 绿洲诊断和南非为主 erada技术联盟.

Dinglasan 和 lab member at hood

hamerly是维持 恶性疟原虫 (疟原虫)在培养的人的红血细胞。这项工作是在dinglasan的BSL2实验室生物安全柜隔离。这些寄生虫被用作所有实验室的研究基础生物材料,从遗传学代谢蚊子的实验感染。

的Smaart-1通过检测无症状携带在当前快速诊断提高 疟原虫 具有增加的灵敏度。类似于用于快速检测在临床环境中的疟疾目前的技术,新的Smaart-1测试是基于横向流动的设计。这意味着,当将液体试样横跨纤维​​素测试条推压,用于直接存在的设备的屏幕 疟原虫 女性性阶段蛋白17(pssp17)生物标志物。这种蛋白质通过这两个发现 页。 恶性疟原虫页。间日疟原虫 物种和目前的数据表明,它是不可能放弃任何一个群体,因为它是一种进化上保守和必需基因。

所述基于唾液的测试对pssp17灵敏度接近的聚合酶链反应测试的精度。而目前的一些基于血液的RDT的只能在血液微升检测100种无性寄生虫,所述基于唾液的测试是在每微升血液中1至10个雌性配子体敏感。如果有人携带有性阶段配子细胞,然后他们也开始接待无性阶段寄生虫。

Mass spectrometry equipment in Dinglasan lab

该仪器在疟疾寄生虫的生物标记发现的在dinglasan实验室的心脏:在Agilent 6550 Q-TOF LC-MS,其检测并识别蛋白质和代谢物(飞行液相色谱质谱的四极时)。

研究小组将设计在儿童中试验使用年轻两个达与准备在20分钟或更少可读的结果和30个月的保质期的成年人。绿洲诊断将产生至少1000次试验,临床前试验和ghit补助也将支持开发和教学小册子的实地测试英语和法语在任乌干达和刚果民主共和国。 erada技术联盟成立的专利授权,并通过牧羊人商业发展的考验。

如果dinglasan的团队和他的生物技术企业的合作者可以重新设计原型到市售的测试,那么它可能是在国家制定战略如何消除疟疾一个改变游戏规则。检测和治疗亚临床感染是降低传输贮存直到没有箱子留下的必要组成部分。

“在这笔款项的第一年,我们将基于唾液测试商业上可行的,” dinglasan说。 “不久后,我们将使用相同的生物标志物的测试也与血的工作。”

和艰苦的日子,当它感觉就像它的时间太长,以实现这些目标,他提醒他的实验室的口头禅自己: “没有在生活中是值得做的事情很容易。”


Dinglasan lab group photo

Dinglasan laboratory members pictured at the EPI building: (Left to Right) Kaci McCoy, M.P.H. & T.M. (Center of Excellence in Vector Borne Diseases Program Coordinator); Borja Lopez-Gutierrez, Ph.D. (Postdoctoral Associate, College of Veterinary Medicine); Rhoel Dinglasan Ph.D., M.P.H. and M.Phil. (Principal Investigator); Sazzad Mahmood, M.S. (Visiting doctoral scholar, Czech Republic); Tim Hamerly, Ph.D. (Postdoctoral Associate, College of Veterinary Medicine), Nicole Bender (undergraduate, biology), Vincent Nyasembe, P.H.D. (Postdoctoral Associate, College of Veterinary Medicine); and Prachi Khare, M.S. (Ph.D. student, College of Medicine). Not pictured: Heather Coatsworth, Ph.D. (Postdoctoral Associate, College of Veterinary Medicine); Anna Dell (undergraduate, entomology), Rosie Steck (M.页。H. Student); Alexandra Leyte-Vidal (Biological Scientist II). Co-advised Ph.D. students (also not pictured): Caroline Stephenson (College of Public Health and Health Professions) 和 Jasmine Ayers (College of Medicine)。


创作者学分

delene beel和

杰西·琼斯/ UF健康传播照片

上图: rhoel dinglasan和他的博士后研究员蒂姆hamerly从外延最近的一项研究讨论蛋白质组数据。外延和兽药的部门传染病和免疫学的用友的大学之间dinglasan和hamerly的学术家跨越。

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阅读ghit基金的新闻发布 这里.

阅读erada技术联盟的新闻发布 这里.

看用友的新闻发布会上覆盖博士。 dinglasan的一月2,2019科学转化医学论文 这里.

阅读科学转化医学论文全文 这里.